Năm 548, ngày 20 (ngày Tân Hợi) tháng 3 (tức ngày 13 tháng 4 dương lịch), Lý Nam Đế ở động Khuất Lão lâu ngày bị nhiễm lam chướng, ốm qua đời. Ông ở ngôi được năm năm (543–548), thọ 46 tuổi. Ngày nay, các sử gia trong Hội Khoa học Lịch sử Việt Nam đã thống nhất xác định địa danh động Khuất Lão thuộc địa bàn xã Văn Lương, huyện Tam Nông, tỉnh Phú Thọ.[24][25]

Theo sách Việt Nam văn minh sử cương của Lê Văn Siêu dẫn một số nguồn tài liệu cổ, Lý Nam Đế ở lâu ngày trong động, vì nhiễm lam chướng nên bị mù hai mắt. Vì vậy đời sau đến ngày giỗ thường phải xướng tên các đồ lễ để vua nghe thấy. Lại cũng theo tài liệu này, có thuyết cho rằng không phải Lý Nam Đế ốm chết mà vua bị người Lạo làm phản giết hại. Tướng Lý Phục Man cũng mất theo vua vì nạn này.[26]